Η χρήση του Dabigatran στη θεραπεία της οξείας φλεβικής θρόμβωσης

Το dabigatran είναι ένα αντιπηκτικό που έχει άμεσο αποτέλεσμα.

Έχει το εμπορικό όνομα Pradaksa. Το διεθνές κοινόχρηστο όνομα είναι dabigatran etexilate.

Αυτό το εργαλείο χρησιμοποιείται συχνότερα στη γενική χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία θρομβωτικών καταστάσεων διαφόρων προελεύσεων, καθώς και για την πρόληψη θρομβωτικών και θρομβοεμβολικών παθολογιών και συνθηκών προ-εγκεφαλικού επεισοδίου.

Φαρμακολογική δράση

Το Dabigatran (Dabigatran) περιλαμβάνεται στην ομάδα παραγόντων που έχουν ανασταλτική δράση έναντι της θρομβίνης. Το κύριο συστατικό του φαρμάκου είναι το dabigatran etexilate. Αυτό το συστατικό αναφέρεται ως προφάρμακα με τύπο χαμηλού μοριακού βάρους. Δεν έχει φαρμακολογική δραστηριότητα.

Κατά την εφαρμογή αυτού του παράγοντα, η βασική ουσία απορροφάται ταχέως και, με υδρόλυση, η οποία καταλύεται από εστεράσες, μετατρέπεται σε dabigatran.

Το εργαλείο αναφέρεται σε φάρμακα που αναστέλλουν τη θρομβίνη, η οποία έχει ενεργό, ανταγωνιστικό και αναστρέψιμο αποτέλεσμα. Η κύρια επίδρασή της παρατηρείται στη σύνθεση του πλάσματος αίματος.

Κατά τη διάρκεια της κλιμακωτής διαδικασίας πήξης, η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες.

Ως αποτέλεσμα της μείωσης της ενεργού κατάστασης της θρομβίνης, αποτρέπεται ένας θρόμβος. Και το ίδιο το dabigatran έχει ανασταλτικό αποτέλεσμα στην ελεύθερη θρομβίνη, θρομβίνη τύπου δέσμευσης ινώδους, και επίσης επηρεάζει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, η οποία προκαλείται από τη θρομβίνη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το φάρμακο έχει τις ακόλουθες φαρμακοκινητικές ιδιότητες:

1. Αναρρόφηση Όταν το φάρμακο χρησιμοποιείται από του στόματος στο πλάσμα αίματος, παρατηρείται στιγμιαία αύξηση του επιπέδου συγκέντρωσης με επίτευξη Cmax από 30 λεπτά σε 120 λεπτά. Αφού η dabigatran φθάσει στο μέγιστο επίπεδο συγκέντρωσής της, παρατηρείται δυσανακλαστική μείωση. Ως αποτέλεσμα, η τελική μισή περίοδος συγκέντρωσης των δραστικών ουσιών στους νέους είναι από 14 έως 17 ώρες, στους ηλικιωμένους από 12 έως 14 ώρες. Ο απόλυτος δείκτης βιοδιαθεσιμότητας του δαβιγατράνη εστεϊίκη είναι 6,5%.
2. Παραγωγή. Το κύριο επίπεδο εξάλειψης του φαρμάκου συμβαίνει μέσω των νεφρών, σχεδόν 85%. Μέσω των νεφρών, τα μέσα απεκκρίνονται αμετάβλητα. Μαζί με τα κόπρανα, περίπου το 6% της χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου απεκκρίνεται. Στις επόμενες 168 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, η ολική ραδιενέργεια εξαφανίζεται εντός του 88-94% της συνολικής χορηγούμενης δόσης.

Τύπος απελευθέρωσης και εξαρτήματα

Το φάρμακο Dabigatran διατίθεται σε μορφή κάψουλας, επιμήκη, αδιαφανή χρώματος. Το σώμα της κάψουλας είναι κατασκευασμένο σε χρώμα κρέμας και έχει ένα σημάδι δοσολογίας "R 75" ή "R 110".

Πάνω υπάρχει ένα κάλυμμα που έχει ένα γαλάζιο χρώμα, δείχνει το συμβολισμό του κατασκευαστή Beringer Ingelheim. Μέσα στις κάψουλες υπάρχουν κίτρινα σφαιρίδια.

1. Το κύριο συστατικό είναι το dabigatran etexilate. Σε μία κάψουλα με το σήμα "R75" η περιεκτικότητά της είναι 86,48 mg. Στην κάψουλα με το σήμα "R110" η περιεκτικότητά του φθάνει στα 126,83 mg.
2. Επιπρόσθετα συστατικά είναι το κόμμι ακακίας, το τρυγικό οξύ (τύπου χονδρόκοκκου τύπου σε μορφή κρυστάλλων ή σκόνης), ένα μικρό επίπεδο υπρομελλόζη, διμεθικόνη, καθώς και ο τάλκης και η υδρόλυση.
3. Τα συστατικά που αποτελούν μέρος του κελύφους είναι το καραγενάνιο (E407), το χλωριούχο κάλιο, το διοξείδιο του τιτανίου (E171), το indigo carmine (E132), το ηλιοβασίλεμα κίτρινο (E110), η υπρομελλόζη, το νερό σε καθαρή μορφή.

Πεδίο εφαρμογής

Το Dabigatran συνταγογραφείται στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• κατά την προφυλακτική θεραπεία της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου σε ασθενείς μετά από ορθοπεδικές χειρουργικές παρεμβάσεις.
• για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου και της θρομβοεμβολικής νόσου της συστηματικής πορείας.
• για τη θεραπεία της θρόμβωσης των φλεβών, καθώς και για την θρομβοεμβολική ασθένεια της πνευμονικής αρτηρίας, χρησιμοποιείται για προφυλακτική θεραπεία για τη μείωση της θνησιμότητας στις παθολογικές αυτές παθήσεις.
• για την προφυλακτική θεραπεία της νόσου της θρόμβωσης των βαθιών φλεβών με επαναλαμβανόμενη πορεία.

Το φάρμακο είναι επικίνδυνο: αντενδείξεις και "παρενέργειες"

Το Dabigatran έχει μεγάλο αριθμό αντενδείξεων και πιθανές παρενέργειες. Επομένως, αυτό το φάρμακο δεν συνιστάται για χρήση στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας με σοβαρή;
• διάφορες αλλοιώσεις εσωτερικών οργάνων λόγω βαριάς αιμορραγίας, καθώς και εγκεφαλικό επεισόδιο με αιμορραγική φύση.
• η παρουσία αιμορραγίας των ενεργών ειδών, καθώς και η διάθεση με αιμορραγική πορεία, προβλήματα της διαδικασίας της ομοιόστασης ενός αυθόρμητου ή φαρμακολογικώς επαγόμενου τύπου.
• εάν υπάρχει υψηλός κίνδυνος σοβαρής αιμορραγίας που σχετίζεται με έλκη του στομάχου και των εντέρων λόγω κακοήθων νεοπλασματικών διεργασιών και βλαβών, πρόσφατης εγκεφαλικής βλάβης ή βλάβης στη σπονδυλική στήλη.
• εάν ο ασθενής έχει υποβληθεί πρόσφατα σε χειρουργική επέμβαση στον εγκέφαλο ή στο νωτιαίο μυελό ή σε οφθαλμική χειρουργική επέμβαση.
• ο ασθενής έχει ιστορικό πρόσφατης ενδοκρανιακής αιμορραγίας.
• εάν υπάρχουν ή υπάρχουν υπόνοιες για οισοφαγικές κιρσώδεις φλέβες, η παρουσία συγγενών αρτηριοφλεβικών διαταραχών, αγγειακού ανευρύσματος ή μεγάλων ενδοσπονδυλικών ή ενδοεγκεφαλικών αγγειακών παθολογιών.
• κατά παράβαση της λειτουργίας του ήπατος και των νεφρών.
• ηλικία έως 18 ετών.
• ηλικιακή κατηγορία ατόμων 75 ετών και άνω ·
• εάν υπάρχει προσθετική καρδιακή βαλβίδα.
• Υπερευαισθησία στο ενεργό συστατικό.

Επιπλέον, το φάρμακο πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή για τις ακόλουθες ενδείξεις:

• με σωματικό βάρος ασθενούς μικρότερο από 50 χιλιόγραμμα.
• ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων με Ρ-γλυκοπρωτεΐνη.
• παρουσία συγγενών ή επίκτητων ασθενειών που σχετίζονται με εξασθενημένη πήξη του αίματος.
• με βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.
• με οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση.

Παρενέργειες

Μεταξύ των παρενεργειών είναι οι ακόλουθες καταστάσεις:

• κατάσταση αναιμίας και θρομβοπενία.
• μερικές φορές αιματώματα, σοβαρή αιμορραγία από τραύματα, ρινική αιμορραγία, αυξημένη απόρριψη αίματος από το στομάχι και τα έντερα, αιμορραγία από το ορθό, αιμορραγία με αιμορροϊδικό χαρακτήρα, εμφάνιση δερματικού αιμορραγικού συνδρόμου, αιματουρία, αιμάρθρωση.
• μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία.
• εμφάνιση υπερβιλερουβιναιμίας.
• μερικές φορές η αιμοσφαιρίνη και ο αιματοκρίτης μπορεί να μειωθούν.

Δεν υπάρχουν μελέτες σχετικά με το εάν το Dabigatran μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, πολλοί ειδικοί δεν συμβουλεύουν τη λήψη αυτού του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες, επειδή τα συστατικά συστατικά τους μπορεί να έχουν τοξική επίδραση στο έμβρυο.

Ο θηλασμός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τη βοήθεια του φαρμάκου πρέπει να σταματήσει. Τα συστατικά μπορούν να ενσωματωθούν στο γάλα.

Πώς να χρησιμοποιήσετε το φάρμακο: δοσολογία και σχήμα

Κάψουλες του φαρμάκου λαμβάνονται από το στόμα. Ανά ημέρα πρέπει να πάρετε 1 ή 2 φορές. Μπορείτε να πάρετε πριν από τα γεύματα ή μετά τα γεύματα, κάψουλες πλένονται με μια μικρή ποσότητα νερού.

Πώς να αφαιρέσετε τα καψάκια από την κυψέλη:

• οι κάψουλες πρέπει να αφαιρεθούν από την κυψέλη, το φύλλο αφαιρείται.
• Μην πιέζετε τα καψάκια αλουμινίου.
• το φύλλο θα πρέπει να αφαιρεθεί έτσι ώστε να μπορείτε να αφαιρέσετε εύκολα την κάψουλα.

Δοσολογίες ανάλογα με το σκοπό της θεραπείας και τους συναφείς κινδύνους:

• Στην προφυλακτική θεραπεία της θρόμβωσης σε ασθενείς μετά από ορθοπαιδική χειρουργική, συνιστάται η λήψη 220 mg του φαρμάκου 1 φορά ανά 24 ώρες. Ανά ημέρα ελήφθησαν 2 κάψουλες των 110 mg.
• Στην προφυλακτική θεραπεία του εγκεφαλικού επεισοδίου και του θρομβοεμβολισμού με συστηματική πορεία, το φάρμακο λαμβάνεται σε δόση 300 mg ημερησίως. Κάθε 12 ώρες πρέπει να παίρνετε 2 κάψουλες με δόση 75 mg. Η θεραπεία συνεχίζεται για όλη τη ζωή.
• Για τη θρόμβωση των βαριών φλεβών και την πνευμονική αρτηριακή νόσος, 300 mg του φαρμάκου θα πρέπει να λαμβάνονται ημερησίως. Κάθε 12 ώρες, θα πρέπει να λάβετε 2 κάψουλες με όγκο 75 mg. Η διάρκεια της θεραπείας είναι έξι μήνες.
• Σε περίπτωση θρομβωτικής νόσου με βαθιές φλέβες επαναλαμβανόμενης φύσης, θα πρέπει να λαμβάνονται καθημερινά 300 mg του φαρμάκου. Κάθε 12 ώρες, πάρτε 2 κάψουλες με όγκο 75 mg το καθένα. Η θεραπεία διαρκεί για τη ζωή.

Σας συνιστούμε να μελετήσετε - ανατροφοδότηση από ειδικούς

Από τις αναθεωρήσεις των γιατρών που χρησιμοποιούν στην πρακτική του Dabigatran.

Το Dabigatran ή το Pradaksa είναι ένα αντιπηκτικό που έχει αποτελεσματικό αποτέλεσμα στη θεραπεία της θρόμβωσης και των θρομβοεμβολικών ασθενειών. Πιστεύω ότι αυτό το εργαλείο έχει ένα καλό αποτέλεσμα και πάντα φέρνει ένα θετικό αποτέλεσμα.

Συχνά συνταγογραφώ στους ασθενείς μου σοβαρές μορφές θρόμβωσης βαθιάς φλέβας και θρομβοεμβολισμού. Πολλοί από αυτούς σημειώνουν ότι σχεδόν από τις πρώτες ημέρες χρήσης, η κατάσταση της υγείας τους έχει βελτιωθεί σημαντικά. Ωστόσο, το φάρμακο αυτό έχει μεγάλο αριθμό αντενδείξεων και παρενεργειών που μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή βλάβη στην υγεία.

Φλεβολόγος Ειδικός

Συχνά συνταγογραφώ το Dabigatran για τους ασθενείς μου. Κατά τη γνώμη μου, αυτή είναι μία από τις αποτελεσματικές θεραπείες θρόμβωσης και θρομβοεμβολικών ασθενειών.

Διευκολύνει σημαντικά την πορεία οξειών μορφών παθολογιών, μειώνει τη φλεγμονή, τον πόνο. Ωστόσο, αυτό το φάρμακο έχει πολλές αντενδείξεις και παρενέργειες, οπότε πρέπει να ληφθεί με εξαιρετική προσοχή και μόνο σύμφωνα με τη μαρτυρία του γιατρού.

Επικεφαλής της μονάδας εντατικής θεραπείας

Από την πρακτική της εφαρμογής

Οι ασθενείς παίρνουν τη λέξη.

Μετά από μια πλήρη εξέταση από έναν φλεβολόγο, διαγνώσθηκα με βαθιά φλεβική θρόμβωση με μια υποτροπιάζουσα πορεία. Για μένα, ο γιατρός πρότεινε το φάρμακο Dabigatran.

Ανά ημέρα λαμβάνω 300 mg αυτού του φαρμάκου. Η πορεία της θεραπείας είναι δια βίου. Αφού άρχισα να λαμβάνω αυτό το φάρμακο, η κατάσταση μου βελτιώθηκε πολύ και ο πόνος και η δυσφορία εξαφανίστηκαν.

Γκάλινα, 57 ετών

Έχω ήδη υποστεί θρόμβωση και θρομβοεμβολή. Μετά από διαβούλευση και εξέταση, ο γιατρός που συνταγογραφήθηκε για να πάρει Dabigatran. Ανά ημέρα λαμβάνω 2 κάψουλες στα 110 mg. Η πορεία της θεραπείας είναι 6 μήνες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, παρατήρησα θετικά αποτελέσματα. Η κατάστασή μου έγινε πολύ καλύτερη, η φλεγμονή εξαφανίστηκε, ο έντονος πόνος εξαφανίστηκε. Άρχισα να αισθάνομαι πολύ πιο εύκολη.

Κωνσταντίνος, 62 ετών

Τιμή τσιμπήματα

Η τιμή μιας συσκευασίας Dabigatran με 60 κάψουλες των 110 mg είναι περίπου 2800-3000 ρούβλια, για μια συσκευασία με 10 καψάκια 75 mg 100-1200 ρούβλια και με 30 καψάκια 150 mg 1400-1700 ρούβλια.

Ανάλογα με το Dabigatran, τα οποία μπορούν να αντικατασταθούν από το φάρμακο εάν είναι απαραίτητο ή αν δεν υπάρχει στην ατεκα:

Οδηγίες χρήσης ναρκωτικών, αναλόγων, ανασκοπήσεις

Οδηγίες από pills.rf

Κύριο μενού

Μόνο οι πιο επίσημες επίσημες οδηγίες για τη χρήση των φαρμάκων! Οι οδηγίες για τα ναρκωτικά στην ιστοσελίδα μας δημοσιεύονται σε αμετάβλητη μορφή, στην οποία συνδέονται με τα ναρκωτικά.

Dabigatran etexilate *

Τα φάρμακα των δεκτών διακοπών χορηγούνται σε έναν ασθενή μόνο από ιατρό. Η παρούσα οδηγία μόνο για τους ιατρικούς εργαζόμενους.

Περιγραφή της δραστικής ουσίας Dabigatran etexilate / Dabigatrani etexilas.

Τύπος: C34H41N7O5, χημική ονομασία: Ν - [[2 - [[[4 - [[[(εξυλοξυ) καρβονυλ] αμινο] ιμινομεθυλ] φαινυλ] αμινο] μεθυλ] 1- μεθυλ- 1 Η- βενζιμιδαζολ- 5- -Ν-πυριδινυλ-β-αλανίνης.
Φαρμακολογική ομάδα: αιματοτροπικοί παράγοντες / αντιπηκτικά.
Φαρμακολογική δράση: αντιπηκτικό, αντιθρομβωτικό.

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Το δαβιγατράνη είναι ένα αντιπηκτικό, ένας άμεσος αναστολέας της θρομβίνης. Το δαβιγατράνιο είναι ένα μη φαρμακολογικώς ενεργό πρόδρομο χαμηλού μοριακού βάρους της δραστικής μορφής dabigatran. Κατά την κατάποση της dabigatran, το etexilate απορροφάται ταχέως στο γαστρεντερικό σωλήνα και, ως αποτέλεσμα της υδρόλυσης, το οποίο καταλύεται από εστεράσες, μετατρέπεται σε πλάσμα και ήπαρ σε dabigatran. Η δαβιγατράνη είναι η κύρια δραστική ουσία στον ορό, η οποία δυναμικά, ανταγωνιστικά, αναστέλλει αναστρέψιμα τη θρομβίνη. Η αναστολή της δραστηριότητας της θρομβίνης (πρωτεάση σερίνης) αποτρέπει τον σχηματισμό θρόμβου αίματος, επειδή η θρομβίνη μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες στη διαδικασία του καταρράκτη πήξης. Η δαβιγατράνη αναστέλλει τη δέσμευση ινωδο-θρομβίνης, την ελεύθερη θρομβίνη και την προκαλούμενη από θρομβίνη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων. Η αντιθρομβωτική δράση και το αντιθρομβωτικό αποτέλεσμα της dabigatran έχει επιβεβαιωθεί σε πειραματικές μελέτες σε διάφορα μοντέλα της ex νίνο θρόμβωσης και in vivo. Έχει δειχθεί μια άμεση σχέση μεταξύ της σοβαρότητας του αντιπηκτικού αποτελέσματος και της συγκέντρωσης dabigatran στον ορό. Το Dabigatran επεκτείνει τον χρόνο πήξης της εκατίνης, τον χρόνο θρομβίνης, τον ενεργοποιημένο μερικό χρόνο θρομβοπλαστίνης.
Όταν το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα, παρατηρείται μία εξαρτώμενη από τη δόση ταχεία αύξηση της περιεκτικότητάς του στον ορό και στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου. Η μέγιστη συγκέντρωση του dabigatran etexilate επιτυγχάνεται εντός 30 - 120 λεπτών. Όταν επιτευχθεί η μέγιστη συγκέντρωση, τα επίπεδα ορού της dabigatran μειώνονται δύο φορές, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 11 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημιζωής με επαναλαμβανόμενη χρήση του φαρμάκου είναι περίπου 12-14 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής δεν εξαρτάται από τη δόση. Εάν η λειτουργία των νεφρών είναι μειωμένη, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής παρατείνεται. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της dabigatran όταν λαμβάνεται dabigatran etexilate μέσα σε κάψουλες που είναι επικαλυμμένες με υπρομελλόζη είναι περίπου 6,5%. Το φαγητό δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου, αλλά ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης αυξάνεται κατά 2 ώρες. Ο ρυθμός απορρόφησης του φαρμάκου μειώνεται όταν χρησιμοποιείται dabigatran etexilate σε ασθενείς 1 έως 3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η αναισθησία, η παρίστικα της γαστρεντερικής οδού, η χειρουργική επέμβαση μπορεί να είναι σημαντικά για την επιβράδυνση της απορρόφησης του φαρμάκου. Συνήθως, παρατηρείται μείωση της ταχύτητας απορρόφησης του φαρμάκου μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Περαιτέρω απορρόφηση της dabigatran συμβαίνει γρήγορα, η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται 2 ώρες μετά την κατάποση. Συνδέεται με πρωτεΐνες πλάσματος κατά 34 - 35%. Ο όγκος κατανομής της dabigatran είναι 60 - 70 λίτρα. Η δαβιγατράνη etexilate στη διαδικασία υδρόλυσης υπό τη δράση της εστεράσης μετατρέπεται πλήρως και γρήγορα σε dabigatran, που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στον ορό. Μετά τη σύζευξη της dabigatran, σχηματίζονται 4 φαρμακολογικώς δραστικά ισομερή ακυλογλυκουρονιδίων: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Άλλοι μεταβολίτες προσδιορίζονται μόνο με τη χρήση εξαιρετικά ευαίσθητων μεθόδων. Το dabigatran αποβάλλεται αμετάβλητο, κυρίως (85%) από τα νεφρά, το 6% εκκρίνεται από τα έντερα. Μετά από 168 ώρες μετά τη χορήγηση του επισημασμένου ραδιενεργού φαρμάκου, το 88-94% της δόσης εξαλείφεται από το σώμα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς, οι τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης είναι ο χρόνος και η μέγιστη συγκέντρωση είναι υψηλότερη από την ηλικία των νέων κατά 40-60% και 25% αντίστοιχα. Αυτές οι αλλαγές σχετίζονται με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης που σχετίζεται με την ηλικία. Όταν διαταραχθεί η λειτουργική κατάσταση των νεφρών, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - ο χρόνος και η ημίσεια ζωή αυξάνονται ανάλογα με την κάθαρση κρεατινίνης.

Ενδείξεις

Θεραπεία πνευμονικού θρομβοεμβολισμού ή / και οξείας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας και πρόληψη θανάτων από αυτές τις ασθένειες. πρόληψη συστηματικής θρομβοεμβολής, εγκεφαλικό επεισόδιο και μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς μετά από ορθοπεδικές επεμβάσεις. πρόληψη της πνευμονικής εμβολής ή / και επαναλαμβανόμενη θρόμβωση βαθιάς φλέβας και θάνατοι από αυτές τις ασθένειες.

Η μέθοδος χορήγησης του dabigatran etexilate και της δόσης

Το etexilate της δαβιγατράνης λαμβάνεται από το στόμα. Η ημερήσια δόση είναι 110-300 mg, ανάλογα με τα στοιχεία. το φάρμακο λαμβάνεται 1 - 2 φορές την ημέρα. η θεραπευτική αγωγή και η διάρκεια χρήσης εξαρτώνται από την κλινική κατάσταση και τις ενδείξεις. Εάν είναι απαραίτητο, η από κοινού χρήση του dabigatran etexilate και δραστικοί αναστολείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (κινιδίνη, αμιοδαρόνη, βεραπαμίλη), και υπό μέτρια αντιμετώπιση της νεφρικής λειτουργίας (με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 ml / min), σε ασθενείς ηλικίας άνω των 75 ετών και έχουν ιστορικό για τη γαστρεντερική αιμορραγία θα πρέπει να προσαρμόζεται η δοσολογία. Μετάβαση από dabigatran για παρεντερική χορήγηση των αντιπηκτικών και αντιστρόφως, καθώς και η χρήση των dabigatran etexilate για την υποδοχή ανταγωνιστές της βιταμίνης K και αντιστρόφως πρέπει να πραγματοποιείται σε ένα ειδικό κύκλωμα, ανάλογα με την κλινική κατάσταση και τις ενδείξεις.
Χρησιμοποιήστε το dabigatran etexilate με προσοχή όταν οι συνθήκες είναι σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Όταν λαμβάνετε dabigatran etexilate πιθανή αιμορραγία οποιουδήποτε εντοπισμού. Η μείωση της αιμοσφαιρίνης ή / και του αιματοκρίτη στο αίμα, η μείωση της αρτηριακής πίεσης αποτελεί αιτία για την αναζήτηση πηγής αιμορραγίας. Για την ανίχνευση της υπερβολικής αντιπηκτικής δραστικότητας του φαρμάκου, είναι απαραίτητο να εφαρμοστούν εξετάσεις για τον προσδιορισμό του χρόνου πήξης της θρομβίνης ή του εκαρινοφόνου. Όταν αυτές οι δοκιμές δεν είναι διαθέσιμες, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί μια δοκιμασία για τον προσδιορισμό του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης.
Η λήψη dabigatran etexilate πρέπει να ακυρωθεί με την εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.
Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας (με κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml / λεπτό), η ηλικία άνω των 75 ετών, η συνδυασμένη χρήση του αναστολέα της γλυκοπρωτεΐνης P μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του επιπέδου του φαρμάκου στον ορό. Η παρουσία αυτών των παραγόντων (ακόμη και ενός) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της dronedarone και της dabigatran.
Αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας μπορούν να μοιραστούν dabigatran etexilate και sleduyuschh παράγοντες: παράγωγα της ηπαρίνης, μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (εκτός οι δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση της βατότητας του αρτηριακού ή φλεβικού καθετήρα), fondaparinux νατρίου, χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες αποκλειστές γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων αιμοπεταλίων GP IIb / IIIa, θρομβολυτικά φάρμακα, τικαγρελόρη, δεξτράνη, τικλοπιδίνη, rivaroxaban, αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (τακρόλιμους, ιτρακοναζόλη, κυκλοσπορίνη, νελφιναβίρη, ριτοναβίρη Saquinavir), ανταγωνιστές της βιταμίνης K, άλλα αντιπηκτικά, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη), μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα, εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης.
Με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (για παράδειγμα, με πρόσφατο εκτεταμένο τραύμα, βιοψία, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα), είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η κατάσταση του ασθενούς για την έγκαιρη ανίχνευση σημείων αιμορραγίας.
Η χρήση ινωδολυτικών παραγόντων μπορεί να ληφθεί υπόψη μόνο σε φυσιολογικές τιμές θρομβίνης, χρόνος πήξης ekarinovogo, χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια επεμβατικών διαδικασιών ή χειρουργικών επεμβάσεων. Ως εκ τούτου, το dabigatran etexilate θα πρέπει να καταργηθεί τουλάχιστον μία ημέρα πριν από την κατοχή τους. Πριν από τη διεξαγωγή εκτεταμένων επεμβάσεων που απαιτούν πλήρη αιμόσταση ή σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται 2-4 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Πρέπει να ξέρετε ότι η κάθαρση της dabigatran μπορεί να επεκταθεί σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας. Το dabigatran etexilate αντενδείκνυται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml / min), αλλά αν το φάρμακο εξακολουθεί να χρησιμοποιείται, θα πρέπει να ακυρωθεί τουλάχιστον 5 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Η λήψη του dabigatran etexilate θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης έκτακτης ανάγκης. Χειρουργική επέμβαση συνιστάται να πραγματοποιηθεί όχι νωρίτερα από 12 ώρες μετά την τελευταία δόση dabigatran etexilate, εάν υπάρχει τέτοια πιθανότητα. Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται εάν η χειρουργική επέμβαση δεν μπορεί να καθυστερήσει. Σε αυτή την περίπτωση, αξιολογήστε τη σχέση της ανάγκης για επείγουσα παρέμβαση και τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Διαδικασίες όπως η νωτιαία αναισθησία μπορεί επίσης να απαιτούν την πλήρη αποκατάσταση της αιμόστασης. Με την επανειλημμένη ή τραυματική παρακέντηση της σπονδυλικής στήλης και την παρατεταμένη χρήση ενός επισκληριδικού καθετήρα, ο κίνδυνος εμφάνισης επισκληρίδιου αιματώματος ή αιμορραγίας της σπονδυλικής στήλης μπορεί να αυξηθεί. Η πρώτη δόση του φαρμάκου δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μέχρι 2 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ώστε να αποκλείονται τα νευρολογικά συμπτώματα που μπορεί να προκληθούν από επισκληρίδιο αιμάτωμα ή αιμορραγία της σπονδυλικής στήλης.
Χρησιμοποιήστε το dabigatran etexilate με προσοχή στους οδηγούς των οχημάτων και των ανθρώπων των οποίων τα επαγγέλματα σχετίζονται με αυξημένη συγκέντρωση και ψυχοκινητική ταχύτητα.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία. αιμορραγική διάθεση; κλινικά σημαντική ενεργή αιμορραγία. αυθόρμητη ή φαρμακολογικά επαγόμενη εξασθένιση της αιμόστασης. σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml / min). βλάβη οργάνων ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένου αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου εντός έξι μηνών πριν από την έναρξη της θεραπείας) · την παρουσία κακοήθων όγκων με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, σημαντικός κίνδυνος μεγάλης αιμορραγίας από πρόσφατες ή ήδη υπάρχουσες ελκώσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. πρόσφατη χειρουργική επέμβαση σπονδυλικής στήλης ή εγκεφάλου ή οφθαλμική χειρουργική, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, πρόσφατη βλάβη στο νωτιαίο μυελό ή στον εγκέφαλο, συγγενή αρτηριοφλεβικά ελαττώματα. αγγειακά ανευρύσματα ή μεγάλες ενδοεγκεφαλικές ή ενδοσπονδυλικές αγγειακές διαταραχές. υποψία ή παρουσία κιρσών του οισοφάγου. κατανομή κετοκοναζόλης για συστηματική χρήση, ιτρακοναζόλη, κυκλοσπορίνη, δρονεδαρόνη, τακρόλιμους, μοιράζονται οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά, συμπεριλαμβανομένων ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (δαλτεπαρίνης, ενοξαπαρίνη, κλπ), μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, από του στόματος αντιπηκτικά (rivaroxaban, βαρφαρίνη, apixaban, κλπ), παράγωγα της ηπαρίνης (fondaparinux, κλπ), με εξαίρεση τη μετάβαση από ή προς την υποδοχή του dabigatran etexilate ή στην περίπτωση χρήσης μη κλασματωμένης ηπαρίνης σε δόσεις που είναι απαραίτητες για τη διατήρηση του αρτηριακού ή κεντρικού φλεβικού καθετήρα, η παρουσία προσθετικής καρδιακής βαλβίδας. μειωμένη ηπατική λειτουργία και παθολογία του ήπατος που μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση. ηλικίας έως 18 ετών (δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα).

Περιορισμοί στη χρήση του

Συνθήκες που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας: α μέτρια μείωση στη νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 50 ml / min), ηλικίας 75 ετών και άνω, η συνδυασμένη χρήση των αναστολέων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (άλλα από εκείνα της αντενδείξεις), εκ γενετής ή επίκτητες διαταραχές της πήξης του αίματος, σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg, θρομβοπενία ή λειτουργικά ελαττώματα των αιμοπεταλίων, συγχορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, pidogrel, επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης, καθώς και άλλα φάρμακα των οποίων η χρήση μπορεί να διαταράξει την αιμόσταση. βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα, πρόσφατο εκτεταμένο τραύμα ή βιοψία, γαστρίτιδα, οισοφαγίτιδα ή γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση.

Χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας

Δεδομένα σχετικά με τη χρήση του dabigatran etexilate κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν είναι διαθέσιμα. Άγνωστος κίνδυνος στον άνθρωπο. Δεν έχουν τεκμηριωθεί αρνητικές επιδράσεις στη μεταγεννητική ανάπτυξη νεογνών ή γονιμότητα σε πειραματικές μελέτες. Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης για να αποκλείσουν την έναρξη της εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής αγωγής. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης, η χρήση του φαρμάκου θα πρέπει να διακόπτεται, εκτός από τις περιπτώσεις όπου το προβλεπόμενο όφελος για τη μητέρα είναι υψηλότερο από τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Κατά τη στιγμή της θεραπείας με επτελοϊκό dabigatran, ο θηλασμός θα πρέπει να διακοπεί.

Παρενέργειες του dabigatran etexilate

Αίμα και κυκλοφορικό σύστημα: θρομβοπενία, αναιμία, αιμορραγία, αιμάτωμα, αιμορραγία από το τραύμα.
Νευρικό σύστημα: ενδοκρανιακή αιμορραγία.
Ανοσοποιητικό σύστημα: αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου εξανθήματος, κνησμού, κνίδωσης, βρογχόσπασμου.
Πεπτικό σύστημα: πρωκτική αιμορραγία, γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορροΐδες αιμορραγία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, δυσπεψία, εξέλκωση των βλεννογόνων του γαστρεντερικού σωλήνα, ναυτία, νόσο γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, gastroezofagit, έμετος, αύξηση των τρανσαμινασών του ήπατος, δυσφαγία, υπερχολερυθριναιμία, παραβίαση ηπατική λειτουργία.
Αναπνευστικό σύστημα: αιμόπτυση, ρινορραγία.
Μυοσκελετικό σύστημα: αιμάρθρωση.
Ουρογεννητικό σύστημα: αιματουρία, ουρογεννητική αιμορραγία.
Δέρμα και υποδόριος ιστός: αιμορραγικό σύνδρομο του δέρματος.
Ζημιά, τοξικότητα και οι επιπλοκές από τις διαδικασίες: αιμορραγία από το site καθετήρα αιμορραγία από το σημείο της ένεσης της αιμορραγίας από τον τόπο της χειρουργικής προσέγγισης, τραυματικές αιμάτωμα, αιμορραγία μετά τη θεραπεία των πληγών, αιμάτωμα μετά τη θεραπεία πληγών, την έκκριση από την απαλλαγή πληγή από το τραύμα μετά τις θεραπείες, μετεγχειρητική αναιμία, αποστράγγιση πληγής, αποστράγγιση μετά από θεραπεία τραύματος.

Αλληλεπιδράσεις με dabigatran etexilate με άλλες ουσίες

Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με φάρμακα (συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ), που επηρεάζουν τις διεργασίες πήξης ή αιμόσταση, μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Το δαβιγατράνη είναι ένα υπόστρωμα για το μόριο μεταφοράς Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Sharing των αναστολέων της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης (βεραπαμίλη, αμιωδαρόνη, η δρονεδαρόνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση, ulipristal, τικαγρελόρη, tacrolimus, κυκλοσπορίνη) αυξάνει τα επίπεδα του dabigatran στον ορό του αίματος.
Το δαβιγατράνη etexilate δεν είναι ένας κλινικά σημαντικός αναστολέας της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση κατά την κατανομή της dabigatran etexilate και της διγοξίνης, η οποία είναι ένα υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης. Η βανδετανίμπη, η απέκκριση της οποίας εμφανίζεται με τη συμμετοχή του μεταφορέα της γλυκοπρωτεΐνης Ρ, μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση του dabigatran etexilate στο πλάσμα.
Είναι απαραίτητο να αποφευχθεί η κατανομή της dabigatran etexilate με επαγωγείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, βαλσαμόχορτο και άλλα), καθώς η επίδραση της dabigatran μειώνεται.
Κατά τη διανομή του dabigatran etexilate και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, η κλοπιδογρέλη αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας.
Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μειώνουν την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης - τον χρόνο της δαβιγατράνης.

Υπερδοσολογία

Με υπερδοσολογία με dabigatran etexilate, μπορεί να εμφανιστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Η κατάργηση του φαρμάκου, πραγματοποιώντας συμπτωματική θεραπεία. συνιστάται να εξασφαλίζεται επαρκής διουρία. διεξάγει την αναπλήρωση του κυκλοφορούντος όγκου αίματος και της χειρουργικής αιμόστασης. είναι δυνατή η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος ή η χρήση φρέσκου πλήρους αίματος · ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa ή οι συμπυκνωμένοι παράγοντες συμπύκνωσης II, IX ή X ή τα συμπυκνώματα του ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης. για τη θρομβοπενία, μπορεί να εξεταστεί η χρήση μάζας αιμοπεταλίων. το φάρμακο μπορεί να εξαλειφθεί κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, αλλά η κλινική εμπειρία με τη διάλυση σε υπερβολική δόση είναι περιορισμένη. το συγκεκριμένο αντίδοτο απουσιάζει.

Dabigatran etexilate (Dabigatran etexilate)

Το περιεχόμενο

Δομικός τύπος

Ρωσικό όνομα

Λατινική ονομασία της ουσίας Dabigatran etexilate

Χημική ονομασία

3-<[(2-<[(4-φαινυλ) αμινο] μεθυλ> -1-μεθυλ-1 Η-βενζιμιδαζολ-5-υλ) καρβονυλ] (πυριδιν- 2- υλ- αμινο) προπανοϊκό οξύ (ως μεσυλικό)

Ακαθάριστη φόρμουλα

Φαρμακολογική ομάδα ουσίας Dabigatran etexilate

Νοσολογική ταξινόμηση (ICD-10)

Κωδικός CAS

Χαρακτηριστικά της ουσίας Dabigatran etexilate

Άμεσος αναστολέας θρομβίνης.

Μεσυλικό εμβακιωμένο dabigatran - από κίτρινο-λευκό έως κίτρινη σκόνη. Το κορεσμένο διάλυμα σε νερό έχει διαλυτότητα 1,8 mg / ml. Εύκολα διαλυτό σε μεθανόλη, ελαφρώς διαλυτό σε αιθανόλη και ελάχιστα διαλυτό σε ισοπροπανόλη. Μοριακό βάρος - 723,86 (μεσυλικό); 627,75 (βάση).

Φαρμακολογία

Το δαβιγατράνη είναι ένα χαμηλού μοριακού βάρους μη φαρμακολογικώς δραστικό πρόδρομο της δραστικής μορφής dabigatran. Μετά την κατάποση της dabigatran, το etexilate απορροφάται ταχέως στο γαστρεντερικό σωλήνα και μετατρέπεται σε dabigatran με υδρόλυση, καταλυόμενη από εστεράσες, στο ήπαρ και στο πλάσμα αίματος. Το dabigatran είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστικός αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας της θρομβίνης και της κύριας δραστικής ουσίας στο πλάσμα του αίματος. Δεδομένου ότι η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες κατά τη διάρκεια της πήξης, η αναστολή της δραστικότητας της θρομβίνης αποτρέπει τον σχηματισμό θρόμβου. Η δαβιγατράνη έχει ανασταλτική επίδραση στην ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέεται με θρόμβο ινώδους και την επαγόμενη από θρομβίνη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων. Σε πειραματικές μελέτες για διάφορα μοντέλα θρόμβωσης in vivo και ex νίνο, επιβεβαιώθηκε η αντιθρομβωτική επίδραση και η αντιπηκτική δράση του dabigatran μετά από iv χορήγηση και το dabigatran etexilate μετά από χορήγηση από το στόμα. Παρατηρήθηκε άμεση συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης dabigatran στο πλάσμα του αίματος και της σοβαρότητας του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Το Dabigatran επιμηκύνει τον χρόνο πήξης APTT, ekarinovo (EVS) και τον χρόνο θρομβίνης (TV).

Πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) μετά από ενδοπροθέσεις των μεγάλων αρθρώσεων

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται ορθοπεδική χειρουργική - αρθροπλαστική του γόνατος και του ισχίου άρθρωσης - διατηρούν επιβεβαίωσε αιμοστατικές εφαρμογή παραμέτρους και την ισοδυναμία των 75 ή 110 mg του dabigatran etexilate σε 1-4 ώρες μετά την επέμβαση και την επακόλουθη δόση συντήρησης των 150 ή 220 mg μία φορά την ημέρα για 6-10 ημέρες (με χειρουργική επέμβαση στην άρθρωση του γόνατος) και 28-35 ημέρες (στην άρθρωση του ισχίου) σε σύγκριση με το enoxaparin sodium σε δόση 40 mg 1 φορά την ημέρα, η οποία χρησιμοποιήθηκε την ημέρα πριν και μετά την επέμβαση.

Η ισοδυναμία της αντιθρομβωτικής δράσης του dabigatran etexilate δείχθηκε όταν χρησιμοποιήθηκαν 150 ή 220 mg σε σύγκριση με το enoxaparin νατρίου σε δόση 40 mg ημερησίως κατά την αξιολόγηση του κύριου καταληκτικού σημείου, το οποίο περιλαμβάνει όλα τα κρούσματα της VTE και της θνητότητας όλων των αιτιών.

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Στο μακρύ, κατά μέσο όρο, περίπου 20 μήνες, η εφαρμογή σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και μέτρια ή υψηλού κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστημική θρομβοεμβολικής δειχθεί ότι dabigatran etexilate μια δοσολογία των 110 mg, που ορίζεται 2 φορές την ημέρα, δεν είναι κατώτερα από τις επιδόσεις βαρφαρίνη πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής θρομβοεμβολισμός σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή. επίσης στην ομάδα της dabigatran, παρατηρήθηκε μείωση του κινδύνου ενδοκρανιακής αιμορραγίας και γενικά ποσοστά αιμορραγίας. Η χρήση υψηλότερης δόσης (150 mg 2 φορές την ημέρα) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακής θνησιμότητας, ενδοκρανιακής αιμορραγίας και της συνολικής συχνότητας αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Η χαμηλότερη δόση dabigatran χαρακτηρίστηκε από σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη.

Η καθαρή κλινική επίδραση εκτιμήθηκε με τον προσδιορισμό του συνδυασμένου τελικού σημείου, συμπεριλαμβανομένης της επίπτωσης του εγκεφαλικού επεισοδίου, του συστηματικού θρομβοεμβολισμού, του πνευμονικού θρομβοεμβολισμού, του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και της μεγάλης αιμορραγίας.

Η ετήσια επίπτωση αυτών των συμβαμάτων σε ασθενείς που ελάμβαναν dabigatran etexilate ήταν χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς που έλαβαν warfarin.

Οι αλλαγές στις εργαστηριακές παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate παρατηρήθηκαν με συγκρίσιμη ή χαμηλότερη συχνότητα σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν βαρφαρίνη.

Πρόληψη θρομβοεμβολισμού σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες

Σε κλινικές μελέτες, φάσης ΙΙ εφαρμογή του dabigatran και της βαρφαρίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση για να αντικαταστήσει τη βαλβίδα μηχανική προσθετική καρδιακή (πρόσφατα εκτελούνται εργασίες και οι εργασίες που διενεργούνται για περισσότερο από 3 μήνες πριν), αποκαλύφθηκε αυξημένη συχνότητα θρομβοεμβολικών επεισοδίων και τον συνολικό αριθμό των αιμορραγίας (κυρίως λόγω ελάσσονος αιμορραγίας ) σε ασθενείς που λάμβαναν dabigatran etexilate. Στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, η μεγάλη αιμορραγία χαρακτηρίστηκε κυρίως από αιμορραγική έκχυση στο περικάρδιο, ειδικά σε ασθενείς στους οποίους συνταγογραφήθηκε dabigatran etexilate στην πρώιμη περίοδο (την 3η ημέρα) μετά από χειρουργική αντικατάσταση των καρδιακών βαλβίδων.

Θρομβοεμβολικές επιπλοκές και αιμορραγία σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του dabigatran etexilate αξιολογήθηκαν στη μελέτη RE-ALIGN, στην οποία ασθενείς με μαλάκια μηχανική βαλβίδα προσθετική καρδιακή (πρόσφατα εμφυτεύονται ή εμφυτεύονται για περισσότερο από 3 μήνες πριν από ασθενείς συμπερίληψη στη μελέτη) επιλέχθηκαν τυχαία για να λάβουν βαρφαρίνη ή dabigatran etexilate δόσεις 150, 220 ή 300 mg δύο φορές την ημέρα. Μελέτη RE-ALIGN διακόπηκε νωρίς λόγω της μεγαλύτερης συχνότητας των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (θρόμβωση αποπληξία βαλβίδα, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο και έμφραγμα του μυοκαρδίου) και μείζων αιμορραγία (κυρίως μετεγχειρητική περικαρδιακή συλλογή που απαιτούν παρεμβάσεις για την αποκατάσταση της ισορροπίας αιμοδυναμικές) Ομάδα dabigatran θεραπεία σε σύγκριση με ομάδα θεραπείας με βαρφαρίνη. Αυτές οι αιμορραγίες και θρομβοεμβολικές επιπλοκές παρατηρήθηκαν τόσο σε ασθενείς που άρχισαν να λαμβάνουν dabigatran etexilate εντός τριών ημερών μετά τη χειρουργική επέμβαση για εμφύτευση μηχανικής βαλβίδας όσο και σε ασθενείς στους οποίους οι βαλβίδες εμφυτεύθηκαν περισσότερο από 3 μήνες πριν συμπεριληφθούν στη μελέτη. Από την άποψη αυτή, η χρήση του dabigatran etexilate αντενδείκνυται σε ασθενείς με μηχανικές προσθέσεις βαλβίδων (βλέπε "Αντενδείξεις").

Η χρήση του dabigatran etexilate για την πρόληψη των θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή παρουσία άλλων μορφών βαλβιδικής καρδιακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της παρουσίας βιοπροστασίας της καρδιακής βαλβίδας, δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται.

Θεραπεία οξείας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας (DVT) και / ή πνευμονικής θρομβοεμβολής (PE) και πρόληψη θανάτων που προκαλούνται από αυτές τις ασθένειες

Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε ασθενείς με την παρουσία οξείας βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης ή / και της πνευμονικής εμβολής, η οποία αρχικά έλαβε παρεντερική θεραπεία για τουλάχιστον 5 ημέρες, επιβεβαίωσε ότι το dabigatran etexilate 150 mg, οριζόμενη 2 φορές την ημέρα, δεν είναι κατώτερα από βαρφαρίνης σε αποτελεσματικότητα όσον αφορά τη μείωση τη συχνότητα υποτροπιάζουσας συμπτωματικής THV ή / και πνευμονικής εμβολής και θανάτων εξαιτίας αυτών των ασθενειών κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 6 μηνών. Σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate, παρατηρήθηκε αιμορραγία πολύ λιγότερο συχνά από ότι σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη.

Η επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου σε όλες τις διεξαγόμενες μελέτες με VTE σε όλες τις ομάδες θεραπείας ήταν χαμηλή.

Δείκτες της ηπατικής λειτουργίας. Σε μελέτες που χρησιμοποιούν δραστικά φάρμακα σύγκρισης, παρατηρήθηκαν πιθανές αλλαγές στις παραμέτρους της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate, με συγκρίσιμη ή χαμηλότερη συχνότητα από ό, τι σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη. Στη μελέτη με εικονικό φάρμακο, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στις αλλαγές στους δείκτες της ηπατικής λειτουργίας, πιθανώς κλινικής σημασίας, μεταξύ των ομάδων που χρησιμοποιούν dabigatran και εικονικό φάρμακο.

Πρόληψη της υποτροπής της THV και / ή της πνευμονικής εμβολής και του θανάτου που προκαλούνται από αυτές τις ασθένειες

Τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών σε ασθενείς με υποτροπιάζον DVT και ΡΕ ήδη αγωγή για 3 έως 12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας και που έχουν ανάγκη από την επέκτασή του, επιβεβαιώθηκε ότι η αγωγή με dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές την ημέρα δεν είναι κατώτερη από την θεραπευτική δράση της βαρφαρίνης (ρ = 0,0135). Σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate, παρατηρήθηκε αιμορραγία πολύ λιγότερο συχνά από ότι σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη.

Σε μια μελέτη που συνέκρινε dabigatran etexilate με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει θεραπεία για 6 έως 18 μήνες ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, διαπιστώθηκε ότι dabigatran ανώτερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη επανεμφάνισης συμπτωματικής DVT / PE, συμπεριλαμβανομένων των θανάτων από άγνωστες αιτίες? η μείωση του κινδύνου για την περίοδο θεραπείας ήταν 92% (p 80 ml / min.

Όταν χρησιμοποιήθηκε αιμοκάθαρση σε ασθενείς χωρίς κολπική μαρμαρυγή, διαπιστώθηκε ότι η ποσότητα του φαρμάκου που απεκκρίνεται είναι ανάλογη με την ταχύτητα ροής αίματος. Διάρκεια αιμοκάθαρσης, με ρυθμό ροής διηθήματος 700 ml / λεπτό. ήταν 4 ώρες και ο ρυθμός ροής αίματος ήταν 200 ml / λεπτό ή 350-390 ml / λεπτό. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα την απομάκρυνση αντιστοίχως 50 και 60% των συγκεντρώσεων ελεύθερης και ολικής dabigatran. Η αντιπηκτική δράση της dabigatran μειώθηκε με τη μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, η σχέση μεταξύ PK και PD δεν άλλαξε.

Ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (7-9 βαθμοί στην κλίμακα Child-Pugh), δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα του αίματος σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς διαταραγμένη ηπατική λειτουργία.

Βάρος σώματος Σε μελέτες, οι βασικές συγκεντρώσεις dabigatran σε ασθενείς με βάρος> 100 kg ήταν περίπου 20% χαμηλότερες από ότι σε ασθενείς βάρους 50-100 kg. Το σωματικό βάρος των περισσότερων (80,8%) ασθενών ήταν ≥ 50-12 μήνες σε 4936, 4939 και 5193 ασθενείς,> 24 μήνες στους 2387, 2405 και 2470 ασθενείς, με μέση έκθεση 20,5. 20,3 και 21,3 μήνες, συνολικά άτομα-έτη 10,242. 10,261 και 10,659.

Τερματισμός χρήσης ναρκωτικών στη μελέτη RE-LY

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν στην διακοπή της θεραπείας ήταν 21% για εκείνους που λάμβαναν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg και 16% για εκείνους που έλαβαν warfarin. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν στη διακοπή του dabigatran etexilate ήταν αιμορραγία και γαστρεντερικά συμβάματα (π.χ. δυσπεψία, ναυτία, άνω κοιλιακό άλγος, γαστρεντερική αιμορραγία, διάρροια).

Πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία των 110 mg dabigatran etexilate είναι περιορισμένες, επειδή αυτή η δόση δεν έχει εγκριθεί για χρήση για αυτή την ένδειξη.

Παρακάτω παρατίθενται δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα εμφάνισης μεγάλης αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας στη μελέτη RE-LY. Μεγάλη αιμορραγία ορίστηκε ως αιμορραγία, συνοδευόμενη από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: μείωση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης ≥2 g / dL, μετάγγιση ≥2 μονάδων ερυθρών αιμοσφαιρίων, αιμορραγία σε ζωτική περιοχή ή με θανατηφόρο έκβαση. Η ενδοκρανιακή αιμορραγία περιλάμβανε ενδοεγκεφαλική (αιμορραγική), υποαραχνοειδή και υποδαρική αιμορραγία.

Επιβεβαιωμένα κρούσματα μεγάλης αιμορραγίας σε ασθενείς 1 κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας

Δίπλα στον τίτλο, υποδείχθηκε ο αριθμός των ασθενών στους οποίους καταγράφηκε μεγάλη αιμορραγία όταν ελάμβαναν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg. σε παρενθέσεις - η συχνότητα αυτής της αιμορραγίας σε ποσοστό ανά 100 άτομα-έτη (%) 2. διαχωρίζονται με κόμματα - παρόμοια δεδομένα στην ομάδα ασθενών που χρησιμοποιούν warfarin. στο εξής, ο λόγος κινδύνου του dabigatran etexilate / warfarin (95% CI).

Το dabigatran etexilate σε δόση 150 mg λήφθηκε από 6059 ασθενείς, βαρφαρίνη - 5998 ασθενείς.

Μεγάλη αιμορραγία 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84 · 1,12).

Ενδοκρανιακή αιμορραγία 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18 · 0,46).

- Αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07 · 0,37).

- Άλλοι τύποι ενδοκράνιας αιμορραγίας: 17 (0.17), 46 (0.43), 0.38 (0.22, 0.67).

Γαστρεντερική αιμορραγία: 162 (1.59), 111 (1.05), 1.51 (1.19, 1.92).

Θανατηφόρος αιμορραγία 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19 · 1,1).

- Ενδοκρανιακή αιμορραγία: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09, 1,28).

- Εξτρακρανιακή αιμορραγία 7: 4 (0.04), 7 (0.07), 0.59 (0.17, 2.02).

1 Ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή για 2 ημέρες μετά τη διακοπή της μελέτης. Οι περιπτώσεις μείζονος αιμορραγίας σε κάθε υποκατηγορία μετρήθηκαν μία φορά για έναν ασθενή, αλλά οι ασθενείς μπορεί να έχουν αιμορραγία από διάφορες υποκατηγορίες.

2 Ετήσια συχνότητα εκδηλώσεων ανά 100 έτη ασθενών = 100 × αριθμός συμμετεχόντων με την εκδήλωση / άτομο-έτη. Τα άτομα-έτη ορίστηκαν ως ο αθροιστικός αριθμός ημερών που πέρασαν από την πρώτη δόση του φαρμάκου μέχρι την ημέρα της έναρξης του συμβάντος, την ημέρα της τελευταίας δόσης του φαρμάκου + 2, την ημερομηνία θανάτου (οποιαδήποτε ημερομηνία έλαβε χώρα πρώτη) σε όλους τους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, διαιρούμενο με 365,25. Σε περίπτωση επαναλαμβανόμενων γεγονότων της ίδιας κατηγορίας, εξετάστηκε το πρώτο γεγονός.

3 Ορισμός ως αιμορραγία, συνοδευόμενη από ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα συμπτώματα: μείωση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης ≥2 g / dl, μετάγγιση ≥2 μονάδων ερυθρών αιμοσφαιρίων, αιμορραγία σε ζωτικό χώρο ή με θανατηφόρο έκβαση.

4 Η ενδοκρανιακή αιμορραγία περιλάμβανε ενδοεγκεφαλική (αιμορραγική), υποαραχνοειδή και υποδαρική αιμορραγία.

5 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ανάλυσης που πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση την ασφάλεια του πληθυσμού.

6 Εγκεφαλική αιμορραγία: επιβεβαιωμένη μεγάλη αιμορραγία, όπως ορίζεται παραπάνω, με τον ερευνητή να δηλώνει το θανατηφόρο έκβαση, η κύρια αιτία της οποίας ήταν η αιμορραγία.

Εξωκρανιακή θανατηφόρα αιμορραγία: μεγάλη αιμορραγία, όπως ορίζεται παραπάνω, και δήλωση θανάτου, η κύρια αιτία της οποίας ήταν η αιμορραγία, αλλά χωρίς τα συμπτώματα της ενδοκρανιακής αιμορραγίας με βάση την κλινική αξιολόγηση του ερευνητή.

Ένα υψηλότερο επίπεδο τυχόν γαστρεντερικής αιμορραγίας παρατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg από ότι σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη (6,6 έναντι 4,2%, αντίστοιχα).

Ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας ήταν παρόμοια όταν λαμβάνουν dabigatran etexilate 150 mg και βαρφαρίνης σε όλες τις μεγάλες υποομάδες ορίζονται από χαρακτηριστικά αναφοράς, εκτός από την ηλικία όπου υπήρχε μία τάση προς υψηλότερη συχνότητα της μείζονος αιμορραγίας όταν λαμβάνουν etexilate dabigatran (αναλογία κινδύνου 1,2? 95 % CI: 1 έως 1,5) για ασθενείς ≥ 75 ετών.

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg είχαν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (35 έναντι 24% των ασθενών που έλαβαν βαρφαρίνη). Τυπικά, αυτά ήταν δυσπεψία (συμπεριλαμβανομένης πόνος στην άνω κοιλιακή χώρα, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, και δυσφορία από το επιγάστριο) και συμπτώματα gastritopodobnye (συμπεριλαμβανομένων GERD, οισοφαγίτιδα, διαβρωτική γαστρίτιδα, γαστρικό αιμορραγία, αιμορραγική γαστρίτιδα, αιμορραγική διαβρωτική γαστρίτιδα, έλκος GIT).

Στη μελέτη RE-LY αναφέρθηκε υπερευαισθησία στα φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης, εξάνθημα και κνησμός), αλλεργικό οίδημα, αναφυλακτική αντίδραση και αναφυλακτικό σοκ στις 3 περιπτώσεις.

Το dabigatran etexilate σε δόση 150 mg έλαβε 2553 ασθενείς, βαρφαρίνη - 2554 ασθενείς.

Κύρια αιμορραγία 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48 · 1,11).

- Θανατική αιμορραγία: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Αιμορραγία στη ζωτική περιοχή ή όργανο: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Μείωση Hb ≥2 g / dL ή μετάγγιση ≥2 μονάδες πλήρους αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων: 32 (1.3), 38 (1.5).

Βαρύς αιμορραγία σε διάφορες περιοχές 2

- Ενδοκράνια: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Επανοπυρηνοειδές: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Ενδο-αρθρικό: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Ενδομυϊκά: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Γαστρεντερικός: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Ουρογενετικό: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Άλλο: 8 (0.3), 8 (0.3).

Κλινικά σημαντική αιμορραγία, που δεν σχετίζεται με μεγάλες: 101 (4), 170 (6.7), 0.58 (0.46 · 0.75).

Κάθε αιμορραγία: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61 · 0,79).

Σημείωση: μια περίπτωση βαριάς αιμορραγίας μπορεί να ικανοποιεί περισσότερα από ένα κριτήρια.

1 Ασθενείς με τουλάχιστον ένα επεισόδιο μεγάλης αιμορραγίας.

2 Η περιοχή αιμορραγίας υποδεικνύεται από τον αξιολογητή. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν αιμορραγία σε περισσότερες από μία θέσεις.

2 Διάστημα εμπιστοσύνης.

Η συχνότητα οποιασδήποτε γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg ήταν 3,1% (2,4% με βαρφαρίνη).

Οι μελέτες RE-MEDY και RE-SONATE παρείχαν πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια της χρήσης της dabigatran etexilate για τη μείωση του κινδύνου υποτροπιάζουσας DVT και PE.

Η μελέτη RE-MEDY είναι μια ενεργός ελεγχόμενη δοκιμή (warfarin) στην οποία 1430 ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει αντιπηκτική θεραπεία από το στόμα για 3-12 μήνες έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη RE-MEDY, η διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας ήταν μέχρι> 3 έτη, η μέση έκθεση ήταν 473 ημέρες.

Το παρακάτω είναι μια μελέτη του RE-MEDY σχετικά με τη συχνότητα της αιμορραγίας.

Δίπλα από το όνομα, ο αριθμός των ασθενών στους οποίους καταγράφηκε η αιμορραγία, ενώ έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα, σε παρενθέσεις - η συχνότητα αυτής της αιμορραγίας σε ποσοστό; διαχωρίζονται με κόμματα - παρόμοια δεδομένα στην ομάδα ασθενών που χρησιμοποιούν warfarin. στο εξής, ο λόγος κινδύνου (95% CI) 3.

Το dabigatran etexilate σε δόση 150 mg λήφθηκε σε 1430 ασθενείς, με βαρφαρίνη - 1426 ασθενείς.

Μεγάλη αιμορραγία 1: 13 (0.9), 25 (1.8), 0.54 (0.25, 1.16).

- Θανατική αιμορραγία: 0, 1 (0,1).

- Αιμορραγία στην ζωτική περιοχή ή όργανο: 7 (0.5), 11 (0.8).

- Μείωση των επιπέδων Hb ≥2 g / dL ή μετάγγιση ≥ 2 μονάδων πλήρους αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων: 7 (0,5), 16 (1,1).

Μεγάλη αιμορραγία σε διάφορες περιοχές 2.

- Ενδοκράνια: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Ενδοφθάλμιο: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Επανοπυρηνοειδές: 0, 1 (0,1).

- Ενδο-αρθρικό: 0, 2 (0,1).

- Ενδομυϊκή: 0, 4 (0,3).

- Γαστρεντερικό: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Ουρογεννητικό: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Άλλο: 2 (0,1), 4 (0,3).

Κλινικά σημαντική αιμορραγία, μη σχετιζόμενη με μεγάλες: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42, 0,75).

Οποιαδήποτε αιμορραγία: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61 · 0,83).

Σημείωση: μια περίπτωση βαριάς αιμορραγίας μπορεί να ικανοποιεί περισσότερα από ένα κριτήρια.

1 Ασθενείς με τουλάχιστον ένα επεισόδιο μεγάλης αιμορραγίας.

2 Η περιοχή αιμορραγίας υποδεικνύεται από τον αξιολογητή. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν αιμορραγία σε περισσότερες από μία θέσεις.

3 Διάστημα εμπιστοσύνης.

Στη μελέτη RE-MEDY, η συχνότητα οποιασδήποτε γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg ήταν 3,1% (έναντι 2,2% κατά τη χρήση βαρφαρίνης).

Το RE-SONATE είναι ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία 684 ασθενείς έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα μετά από 6-18 μήνες από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία. Σε ασθενείς που περιλαμβάνονται στη μελέτη RE-SONATE, η διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας ήταν έως 9 μήνες, η μέση τιμή έκθεσης ήταν 165 ημέρες.

Το παρακάτω είναι μια μελέτη του RE-SONATE σχετικά με τη συχνότητα της αιμορραγίας.

Δίπλα στο υποδεικνυόμενο αριθμό των ασθενών σε ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές την ημέρα καταγράφηκε από αιμορραγία σε παρενθέσεις - συχνότητα της αιμορραγίας σε ένα ποσοστό, ένα κόμμα - παρόμοια δεδομένα στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βαρφαρίνη, στο εξής - HR (95% CI) 3.

Το etexilate της δαβιγατράνης σε δόση 150 mg έλαβε 684 ασθενείς, η βαρφαρίνη - 659 ασθενείς.

Κύρια αιμορραγία 1: 2 (0,3), 0.

Αιμορραγία στην ζωτική περιοχή ή όργανο: 0, 0.

Γαστρεντερικό: 2 (0,3), 0.

Κλινικά σημαντική αιμορραγία, που δεν σχετίζεται με μεγάλη: 34 (5), 13 (2), 2.54 (1.34, 4.82).

Κάθε αιμορραγία: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2, 2,61).

Σημείωση: μια περίπτωση βαριάς αιμορραγίας μπορεί να ικανοποιεί περισσότερα από ένα κριτήρια.

1 Ασθενείς με τουλάχιστον ένα επεισόδιο μεγάλης αιμορραγίας.

2 Η περιοχή αιμορραγίας υποδεικνύεται από τον αξιολογητή. Οι ασθενείς μπορεί να έχουν αιμορραγία σε περισσότερες από μία θέσεις.

3 Διάστημα εμπιστοσύνης.

Στη μελέτη RE-SONATE η επίπτωση οποιασδήποτε γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που ελάμβαναν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg ήταν 0,7% (0,3% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο).

Κλινικά κρούσματα εμφράγματος του μυοκαρδίου

Σε μια ελεγχόμενη με δραστικό δοκιμές σε ασθενείς με ΦΘΕ μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dabigatran etexilate [20 (0,66 ανά 100 έτη ασθενών)] από ό, τι σε ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη [5 (0,17 ανά 100 έτη ασθενών)]. Σε μια μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, παρόμοια ποσοστά θανατηφόρων και μη θανατηφόρων συμπτωματική έμφραγμα του μυοκαρδίου έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με dabigatran etexilate [1 (0,32 ανά 100 έτη ασθενών)], και εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο [1 (0,34 ανά 100 ασθενείς-έτη)].

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε τέσσερις βασικές μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 150 mg είχαν παρόμοια συχνότητα γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών (24,7 έναντι 22,7% σε αυτούς που έλαβαν βαρφαρίνη). Δυσπεψία (συμπεριλαμβανομένου του πόνου στην άνω κοιλιακή χώρα, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή δυσφορία, και επιγαστρική δυσφορία) παρατηρήθηκε σε 7,5% των ασθενών που λάμβαναν dabigatran etexilate σε σύγκριση με 5,5% με βαρφαρίνη, συμπτώματα gastritopodobnye (συμπεριλαμβανομένων γαστρίτιδα, GERD, οισοφαγίτιδα, διαβρωτική γαστρίτιδα και αιμορραγία) παρατηρήθηκαν στο 3% των περιπτώσεων έναντι 1,7% αντίστοιχα.

Η υπερευαισθησία 4 βασικές μελέτες σε φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της κνίδωσης, εξάνθημα και φαγούρα), αλλεργική οίδημα, αναφυλακτικές αντιδράσεις και αναφυλακτικό σοκ, έχουν παρατηρηθεί σε 0.1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με dabigatran etexilate.

Πρόληψη της DVT και της PEH μετά από προσθετική άρθρωση ισχίου

Σε δύο διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες, δραστικώς ελεγχόμενες μελέτες με dabigatran etexilate (RE-NOVATE και RE-NOVATE II), υπήρχαν 5476 ασθενείς. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια τόσο μεταξύ των μελετών όσο και μεταξύ των ομάδων θεραπείας σε αυτές τις μελέτες. Περίπου το 45,3% των ασθενών ήταν άνδρες, η μέση ηλικία ήταν 63,2 έτη. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς ήταν καυκάσιοι (96,1%), 3,6% Mongoloid και 0,3% Negroid με μέση CI κρεατινίνη 92 ml / min.

Περιπτώσεις αιμορραγίας στις μελέτες RE-NOVATE και RE-NOVATE II ταξινομήθηκαν ως σοβαρή αιμορραγία εάν πληρούσαν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: θανατηφόρα αιμορραγία, συμπτωματική αιμορραγία σε ζωτικής σημασίας περιοχή ή όργανο (ενδοφθάλμια, ενδοκρανιακή, ενδοσχνική ή οπισθοπεριτοναϊκή αιμορραγία). αιμορραγία προκαλώντας μείωση του επιπέδου της Hb κατά ≥ 2 g / dL (1,24 mmol / L) ή περισσότερο · με αποτέλεσμα τη μετάγγιση 2 ή περισσοτέρων μονάδων πλήρους αίματος ή ερυθρών αιμοσφαιρίων. που απαιτούν διακοπή της θεραπείας. προκαλώντας επανεπεξεργασία.

Η μελέτη RE-NOVATE να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του dabigatran etexilate για την πρόληψη της DVT και της πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου, συγκρίνοντας dabigatran etexilate 75 mg προς τα έσω μέσω 1-4 ώρες μετά την επέμβαση και στη συνέχεια σε μία δόση των 150 mg μια φορά την ημέρα, dabigatran etexilate σε δόση 110 mg από το στόμα μετά από 1-4 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση και στη συνέχεια 220 mg μία φορά την ημέρα και enoxaparin sodium όταν χορηγήθηκε 40 mg μία φορά την ημέρα, αρχίζοντας από το βράδυ πριν από τη χειρουργική επέμβαση. Η μελέτη RE-NOVATE II να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του dabigatran etexilate στην πρόληψη της DVT και της πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου, μια σύγκριση του dabigatran etexilate στη δόση 110 mg από το στόμα μετά από 1-4 ώρες μετά την επέμβαση και, στη συνέχεια, 220 mg μία φορά την ημέρα με ένα enoxaparin sodium s / c 40 mg μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας από το βράδυ πριν από τη λειτουργία. Στις μελέτες RE-NOVATE και RE-NOVATE II, οι ασθενείς για 28-35 ημέρες έλαβαν dabigatran etexilate ή enoxaparin sodium με μέση έκθεση 33 ημερών.

Παρακάτω παρατίθενται δεδομένα που δείχνουν τον αριθμό των ασθενών που έκαναν αιμορραγία στις μελέτες RE-NOVATE και RE-NOVATE II. Δίπλα στο όνομα είναι ο αριθμός των ασθενών στους οποίους καταγράφηκε αιμορραγία κατά τη λήψη dabigatran etexilate. σε παρενθέσεις - η συχνότητα αυτής της αιμορραγίας σε ποσοστό; διαχωρισμένα με κόμμα - παρόμοια δεδομένα στην ομάδα των ασθενών που χρησιμοποίησαν ενοξαπαρίνη νατρίου.

Περιπτώσεις αιμορραγίας στη μελέτη RE-NOVATE

Το dabigatran etexilate σε δόση 220 mg ελήφθη από 1146 ασθενείς, το enoxaparin sodium - 1154 ασθενείς.

Μεγάλη αιμορραγία: 23 (2), 18 (1.6).

Κλινικά σημαντική ελάσσων αιμορραγία: 48 (4.2), 40 (3.5).

Κάθε αιμορραγία: 141 (12,3), 132 (11,4).

Περιπτώσεις αιμορραγίας στη μελέτη RE-NOVATE II

Το εβελικό διβουγκατράνη σε δόση 220 mg έλαβε 1010 ασθενείς, το enoxaparin sodium - 1003 ασθενείς.

Μεγάλη αιμορραγία: 14 (1,4), 9 (0,9).

Κλινικά σημαντική ελάσσων αιμορραγία: 26 (2,6), 20 (2).

Κάθε αιμορραγία: 98 (9,7), 83 (8,3).

Σε δύο μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης μείζονος γαστρεντερικής αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate και νανοξαπαρίνη νατρίου ήταν η ίδια (0,1%), η συχνότητα οποιασδήποτε γαστρεντερικής αιμορραγίας ήταν 1,4% με το dabigatran etexilate που χορηγήθηκε σε δόση 220 mg και 0, 9% - με τη χρήση νανοσαρπαρίνης νατρίου.

Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε δύο μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικών ανεπιθύμητων ενεργειών σε ασθενείς που ελάμβαναν dabigatran etexilate σε δόση 220 mg και νανοξαπαρινικό νάτριο ήταν 39,5% και 39,5% αντίστοιχα. Η δυσπεψία (συμπεριλαμβανομένου του πόνου στην άνω κοιλιακή χώρα, του κοιλιακού άλγους, της κοιλιακής δυσφορίας και της επιγαστρικής δυσφορίας) καταγράφηκε στο 4,1% των ασθενών που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 220 mg και στο 3,8% των ασθενών που έλαβαν enoxaparin sodium. συμπτώματα που ομοιάζουν με τη γαστρίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της γαστρίτιδας, της ΓΕRD, της οισοφαγίτιδας, της διαβρωτικής γαστρίτιδας και της γαστρικής αιμορραγίας) - 0,6 έναντι 1% αντίστοιχα.

Σε δύο μελέτες αντιδράσεων υπερευαισθησίας στο φάρμακο (όπως κνίδωση, εξάνθημα και κνησμός) παρατηρήθηκαν σε 0,3% των ασθενών που έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 220 mg.

Κλινικά κρούσματα εμφράγματος του μυοκαρδίου

Σε δύο μελέτες, η εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου αναφέρθηκε σε 2 (0,1%) ασθενείς οι οποίοι έλαβαν dabigatran etexilate σε δόση 220 mg και σε 6 (0,3%) ασθενείς που έλαβαν enoxaparin sodium.

Πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες εντοπίστηκαν κατά την περίοδο μετά την κυκλοφορία του dabigatran etexilate. Δεδομένου ότι οι αναφορές αυτών των αντιδράσεων λαμβάνονται εθελοντικά από πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, συνήθως δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί αξιόπιστα η συχνότητά τους ή να καθοριστεί αιτιώδης σχέση με την επίδραση του φαρμάκου.

Οι ασθενείς εμφάνισαν τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες: αγγειοοίδημα, θρομβοπενία, οισοφαγικό έλκος.

Αλληλεπίδραση

Το dabigatran etexilate και η dabigatran δεν μεταβολίζονται από ένζυμα μικροσωμικής οξείδωσης του ήπατος και δεν είναι ούτε επαγωγείς ούτε αναστολείς της δραστικότητας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Συνεπώς, υποτίθεται ότι το dabigatran δεν διαθέτει κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, ο μεταβολισμός των οποίων πραγματοποιείται από ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450. Σε κλινικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές, δεν ανιχνεύθηκε αλληλεπίδραση dabigatran με ατορβαστατίνη (υπόστρωμα CYP3A4) και δικλοφαινάκη (υπόστρωμα CYP2C9).

Αλληλεπιδράσεις με αναστολείς / επαγωγείς της P-gp: Το υπόστρωμα για το μόριο μεταφοράς P-gp είναι ένα προφάρμακο ναβιγατράνης, αλλά όχι το dabigatran. Ως εκ τούτου, μελετήθηκε η κοινή χρήση με αναστολείς και επαγωγείς του μεταφορέα P-gp. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-gp (αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση, δρονεδαρόνη, τικαγρελόρη και κλαριθρομυκίνη) οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης της δαβιγατράνης στο πλάσμα του αίματος.

Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς της P-gp: αντενδείκνυται ταυτόχρονη χρήση με αυτούς τους αναστολείς της P-gp όπως η κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση, η κυκλοσπορίνη, η ιτρακοναζόλη, η τακρόλιμους και η δρονεδαρόνη. Απαιτείται προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς της P-gp (για παράδειγμα, αμιωδαρόνη, κινιδίνη, βεραπαμίλη και τικαγρελόρη).

Αμιωδαρόνη. Με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με μια δόση αμιωδαρόνης (600 mg), που λαμβάνεται από το στόμα, ο βαθμός και ο ρυθμός απορρόφησης της αμιωδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη της, η δεαθυλαμιδαράνη, δεν άλλαξαν. Τιμές AUC και C_max η dabigatran αυξήθηκε κατά προσέγγιση 1,6 και 1,5 φορές (60 και 50%), αντίστοιχα.

Στη μελέτη ασθενών με κολπική μαρμαρυγή, η συγκέντρωση της dabigatran αυξήθηκε κατά 14% κατ 'ανώτατο όριο, δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος αιμορραγίας. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα αμιωδαρόνη και δαβιγατράνη, καθώς και τον κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα στην περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας (από ήπια έως μέτρια σοβαρή).

Δρονεδαρόνη. Μετά την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και της dronedarone σε δόση 400 mg μία φορά, η AUC _{0 - ∞} και C_max η δόση dabigatran αυξήθηκε κατά 2,1 και 1,9 φορές (κατά 114 και 87%) αντίστοιχα και μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση δρονεδαρόνης σε δόση 400 mg ημερησίως - 2,4 και 2,3 φορές (κατά 136 και 125%) αντίστοιχα. Μετά από μία και επαναλαμβανόμενη χρήση dronedarone 2 ώρες μετά τη λήψη της AUC της dabigatran etexilate _{0 - ∞} αυξήθηκαν 1,3 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Το Dronedaron δεν επηρέασε την τελική Τ_1/2 και νεφρική κάθαρση της dabigatran. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και της dronedarone αντενδείκνυται.

Ticagrelor Μετά την ταυτόχρονη χορήγηση μιας δόσης (75 mg) dabigatran etexilate με μια δόση φόρτωσης των τιμών AUC της τικαγρελόρης (180 mg) _{0 - ∞} και C_max η αύξηση της dabigatran 1,73 και 1,95 φορές (73 και 95%), αντίστοιχα. Μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση τικαγρελόρης (90 mg δύο φορές την ημέρα), αυτή η αύξηση της έκθεσης σε dabigatran (για AUC _{0 - ∞} και C_max) μειώθηκε αντίστοιχα σε 1,56 φορές (έως 56%) και έως 1,46 φορές (έως και 46%).

Η συγκέντρωση της dabigatran σε υγιείς εθελοντές αυξήθηκε κατά 1,26 φορές (έως 26%) όταν συνδυάστηκε με τικαγρελόρη σε σταθερή κατάσταση ή 1,49 φορές (έως 49%) όταν χρησιμοποίησε δόση τικαγρελόρ με τη συνδυασμένη χρήση του dabigatran etexilate σε δόση 110 mg δύο φορές την ημέρα. Η αύξηση της συγκέντρωσης ήταν λιγότερο έντονη εάν η δόση εφόδου (180 mg) τικαγρελόρ ελάμβανε 2 ώρες μετά τη λήψη της dabigatran (έως και 27%). Η συνδυασμένη χορήγηση μιας δόσης φόρτωσης (180 mg) τικαγκρελόρ και 110 mg dabigatran etexilate (σε σταθερή κατάσταση) αύξησε τις τιμές AUC _{τ ss} και C_{max, ss} dabigatran 1,49 και 1,65 φορές (+49 και 65%), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη λήψη μόνο του dabigatran etexilate. Εάν χορηγήθηκε δόση εφόδου 180 mg τικαγρελόρ 2 ώρες μετά την κατάποση 110 mg dabigatran etexilate (σε σταθερή κατάσταση), ο βαθμός αύξησης της AUC _{τ ss} και C_{max, ss} η dabigatran μειώθηκε σε 1,27 φορές και 1,24 φορές (+ 27% και 24%), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη λήψη μόνο του dabigatran etexilate. Η συγχορήγηση 90 mg τικαγρελόρ 2 φορές την ημέρα (δόση συντήρησης) με 110 mg dabigatran etexilate αύξησε τις διορθωμένες τιμές AUC _{τ ss} και C_{max, ss} 1,26 και 1,29 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τη λήψη μόνο του δαβιγατράνης.

Verapamil Με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με βεραπαμίλη, που χορηγείται από το στόμα, οι τιμές του C_max και η AUC της dabigatran αυξήθηκε ανάλογα με το χρόνο εφαρμογής και LF verapamil.

Η μεγαλύτερη αύξηση της επίδρασης της dabigatran παρατηρήθηκε όταν χρησιμοποιήθηκε η πρώτη δόση βεραπαμίλης σε LF με άμεση απελευθέρωση, η οποία εφαρμόστηκε 1 ώρα πριν από τη λήψη του dabigatran etexilate (C_max αύξηση κατά 180%, AUC - κατά 150%). Όταν χρησιμοποιήθηκε η LF βεραπαμίλη με αργή απελευθέρωση, αυτή η επίδραση μειώθηκε προοδευτικά (C_max αυξημένη κατά 90%, AUC - κατά 70%), καθώς και με τη χρήση πολλαπλών δόσεων βεραπαμίλης (C_max αυξημένη κατά 60%, AUC - κατά 50%), γεγονός που μπορεί να εξηγηθεί από την επαγωγή του P-gp στο γαστρεντερικό σωλήνα με παρατεταμένη χρήση βεραπαμίλης.

Όταν χρησιμοποιήθηκε η βεραπαμίλη 2 ώρες μετά τη λήψη της δαβιγατράνης, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις (C_max αύξηση κατά 10% και AUC - κατά 20%), διότι μετά από 2 ώρες απορροφάται πλήρως η dabigatran.

Στη μελέτη ασθενών με κολπική μαρμαρυγή, η συγκέντρωση της dabigatran αυξήθηκε κατά 21% και δεν αυξήθηκε ο κίνδυνος αιμορραγίας.

Τα δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση του dabigatran etexilate με την βεραπαμίλη, χορηγούμενα παρεντερικά, λείπουν. δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση.

Κετοκοναζόλη. Η κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση μετά από μία δόση των 400 mg αυξάνει την AUC _{0 - ∞} και C_max dabigatran περίπου 2,4 φορές (138 και 135%) αντίστοιχα και μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση κετοκοναζόλης σε δόση 400 mg την ημέρα - περίπου 2,5 φορές (153 και 149%) αντίστοιχα. Η κετοκοναζόλη δεν επηρέασε την Τ_max και τελικό Τ_1/2. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και της κετοκοναζόλης για συστηματική χρήση αντενδείκνυται.

Κλαριθρομυκίνη. Με ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης σε δόση 500 mg 2 φορές την ημέρα με dabigatran etexilate, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση (C_max αύξηση κατά 15%, AUC - κατά 19%).

Κουινιδίνη. Τιμές AUC _{τ ss} και C_{max, ss} dabigatran όταν χρησιμοποιείται 2 φορές την ημέρα στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης κινιδίνης σε δόση 200 mg ανά 2 ώρες μέχρις ότου επιτευχθεί συνολική δόση 1000 mg αυξημένη κατά μέσο όρο κατά 53 και 56% αντίστοιχα.

Η αλληλεπίδραση με ιτρακοναζόλη, τακρόλιμους και κυκλοσπορίνη δεν έχει μελετηθεί, αλλά από δεδομένα in vitro μπορούμε να αναμένουμε παρόμοιο αποτέλεσμα, καθώς και από αλληλεπίδραση με κετοκοναζόλη. Η ταυτόχρονη χρήση αυτών των αναστολέων της P-gp αντενδείκνυται.

Ταυτόχρονη χρήση με υποστρώματα για P-gp

Διγοξίνη. Σε μία μελέτη που διεξήχθη με τη συμμετοχή 24 υγιών ατόμων, ενώ ταυτόχρονα συνταγογραφήθηκε dabigatran etexilate με διγοξίνη, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στη συγκέντρωση της διγοξίνης και κλινικά σημαντικές μεταβολές στη συγκέντρωση της dabigatran. Με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με τη διγοξίνη, η οποία είναι υπόστρωμα της P-gp, δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση. Ούτε το προ-φάρμακο dabigatran ούτε το dabigatran etexilate είναι κλινικά σημαντικοί αναστολείς της P-gp.

Ταυτόχρονη χρήση με επαγωγείς P-gp

Η ταυτόχρονη χορήγηση επαγωγέων dabigatran etexilate και P-gp θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η συνδυασμένη χρήση μειώνει τις επιδράσεις της dabigatran (βλέπε "Προφυλάξεις").

Ριφαμπικίνη. Η προκαταρκτική χρήση του διεγέρτη δοκιμής ριφαμπικίνης σε δόση 600 mg ημερησίως για 7 ημέρες είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιδράσεων της dabigatran. Μετά την ακύρωση της ριφαμπικίνης, αυτή η επαγωγική επίδραση μειώθηκε, την 7η ημέρα η επίδραση της dabigatran ήταν κοντά στο αρχικό επίπεδο. Κατά τις επόμενες 7 ημέρες, δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας της dabigatran.

Μετά από 7 ημέρες θεραπείας με ριφαμπικίνη σε δόση 600 mg ημερησίως AUC _{0 - ∞} και C_max η συνολική δόση dabigatran μειώθηκε κατά 67 και 66%, αντίστοιχα.

Θεωρείται ότι άλλοι επαγωγείς P-gp, όπως το βαλσαμόχορτο ή το καρβαμικό άλας, μπορεί επίσης να μειώσουν τη συγκέντρωση της δαβιγατράνης στο πλάσμα του αίματος και πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή.

Ταυτόχρονη χρήση με αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες

Η συνδυασμένη χρήση των dabigatran etexilate με φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση ή σύστημα πήξης nefraktsionirovany συμπεριλαμβανομένης της ηπαρίνης, χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, ASA, ΜΣΑΦ, ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ, μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Μη εξευγενισμένη ηπαρίνη. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε δόσεις απαραίτητες για να διατηρηθεί η βατότητα του κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα.

ASC. Η επίδραση της ταυτόχρονης χρήσης του dabigatran etexilate και του ASA στον κίνδυνο αιμορραγίας μελετήθηκε σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ κοινής χρήσης με ΑΣΟ. Κατά τη μελέτη την ταυτόχρονη εφαρμογή των dabigatran etexilate 150 mg 2 φορές την ημέρα και ASA σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή διαπίστωσε ότι ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί από 12 έως 18% (χρησιμοποιώντας ASA δόση 81 mg) και 24% (με χρήση ASK σε δόση 325 mg).

ΜΣΑΦ. Τα ΜΣΑΦ που χρησιμοποιήθηκαν για βραχυχρόνια αναλγησία μετά από χειρουργική επέμβαση δεν αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας με ταυτόχρονη χρήση με δαβιγατράνη ετεξιλική. Η παρατεταμένη χρήση των ΜΣΑΦ αύξησε τον κίνδυνο αιμορραγίας κατά περίπου 50%, τόσο με τη συνδυασμένη χρήση του dabigatran etexilate όσο και της warfarin.

Η προσεκτική παρακολούθηση των σημείων αιμορραγίας λόγω του κινδύνου ανάπτυξης απαιτείται όταν συνδυάζεται με ΜΣΑΦ (Τ_1/2 περισσότερες από 12 ώρες).

Ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και των ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους, όπως η νανοσαρπαρίνη νατρίου.

24 ώρες μετά από μια τριήμερη θεραπεία (40 mg μία φορά την ημέρα) με νανοσαρπαρίνη νατριούχο, η έκθεση της dabigatran ήταν χαμηλότερη από τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης 220 mg dabigatran etexilate.

Έχει παρατηρηθεί υψηλή δραστικότητα κατά FXa / FII μετά τη χρήση του dabigatran etexilate με την νανοσαρπαρίνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με dabigatran etexilate μόνο. Πιστεύεται ότι αυτό οφείλεται στη δράση της ναοξαπαρίνης νατρίου και δεν έχει κλινική σημασία. Άλλες δοκιμασίες που σχετίζονται με την αντιπηκτική δράση της dabigatran δεν άλλαξαν σημαντικά με την προηγούμενη θεραπεία με enoxaparin sodium.

Κλοπιδογρέλη. Έχει διαπιστωθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και της κλοπιδογρέλης δεν οδηγεί σε πρόσθετη αύξηση του χρόνου της τριχοειδούς αιμορραγίας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη. Επιπλέον, εμφανίζονται τιμές AUC. _{τ ss} και C_{max, ss} dabigatran, και οι παράμετροι της πήξης του αίματος, τα οποία παρακολουθούνται για να εκτιμηθεί η επίδραση του dabigatran (ΑΡΤΤ, EVOH ή τηλεόραση (αντι FIIa), και ο βαθμός αναστολής της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων (κύριο αποτέλεσμα οθόνη κλοπιδογρέλη) κατά τη συνδυαστική θεραπεία δεν μεταβλήθηκε σε σύγκριση με τα αντίστοιχα μεγέθη σε μονοθεραπεία Όταν χρησιμοποιείται η δόση "φόρτωσης" των τιμών AUC της κλοπιδογρέλης (300 ή 600 mg) _{τ ss} και C_{max, ss} η dabigatran αυξήθηκε κατά 30-40%.

Ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα που αυξάνουν το pH του περιεχομένου του στομάχου

Που προσδιορίστηκαν κατά την ανάλυση των αλλαγών στον πληθυσμό φαρμακοκινητικές παράμετροι dabigatran επηρεάζεται από τους αναστολείς αντλίας πρωτονίων και αντι-όξινα εμφανίστηκε κλινικά ασήμαντη, δεδομένου ότι ο βαθμός των αλλαγών αυτών ήταν μικρή (μείωση της βιοδιαθεσιμότητας δεν ήταν σημαντική κατά την ανάθεση αντιόξινα, και η χρήση των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων ήταν 14,6%).

Έχει διαπιστωθεί ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της αντλίας πρωτονίων δεν συνοδεύεται από μείωση της συγκέντρωσης dabigatran και κατά μέσον όρο ελαττώνει μόνο ελαφρά τη συγκέντρωση στο πλάσμα (κατά 11%). Ως εκ τούτου, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων, προφανώς, δεν οδηγεί σε αύξηση στο εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστημική θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ειδικά σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, και να μειώσουν την βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran που προκαλείται από την ταυτόχρονη εφαρμογή της παντοπραζόλης έχει πιθανώς καμία κλινική σημασία.

Παντοπραζόλη. Με τη συνδυασμένη χρήση του dabigatran etexilate και της παντοπραζόλης παρατηρήθηκε μείωση της AUC της dabigatran κατά 30%. Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς αντλίας πρωτονίων χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό με dabigatran etexilate σε κλινικές μελέτες · δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στον κίνδυνο αιμορραγίας ή στην αποτελεσματικότητα.

Ρανιτιδίνη. Η ρανιτιδίνη, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με το δαβιγατράνη εξετεί, δεν είχε σημαντική επίδραση στον βαθμό απορρόφησης της dabigatran.

Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με τη χρήση του dabigatran etexilate μπορεί να συνοδεύεται από αιμορραγικές επιπλοκές, λόγω των φαρμακοδυναμικών χαρακτηριστικών του φαρμάκου. Εάν εμφανιστεί αιμορραγία, διακόψτε τη χρήση. Απαιτείται συμπτωματική θεραπεία. Δεδομένης της κύριας οδού εξάλειψης της δαβιγατράνης (νεφρών), συνιστάται η εξασφάλιση επαρκούς διούρησης. Χειρουργική αιμόσταση και αναπλήρωση του BCC εκτελούνται. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί φρέσκο ​​ολικό αίμα ή μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος. Από dabigatran έχει χαμηλή συγγένεια σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, μπορεί να είναι έξοδος στην αιμοδιάλυση, αλλά η κλινική εμπειρία στη χρήση της αιμοκάθαρσης σε αυτές τις περιπτώσεις είναι περιορισμένη (βλέπε. «Φαρμακοκινητική»).

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του dabigatran etexilate, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συμπυκνώματα παράγοντα πήξης (ενεργοποιημένα ή μη ενεργοποιημένα) ή ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa. Υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων για την εξάλειψη της αντιπηκτικής δράσης της dabigatran, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές κλινικές μελέτες.

Στην περίπτωση θρομβοκυτταροπενίας ή με τη χρήση μακροχρόνιων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, μπορεί να ληφθεί υπόψη η χρήση μάζας αιμοπεταλίων. Για καταστάσεις όπου απαιτείται ταχεία απομάκρυνση της δραστηριότητας, υπάρχει ένα ειδικό αντίδοτο dabigatran (idarucizumab), το οποίο είναι ένας ανταγωνιστής της φαρμακοδυναμικής δράσης της dabigatran.

Οδός χορήγησης

Προφυλάξεις για την ουσία Dabigatran etexilate

Η πρόωρη διακοπή του dabigatran etexilate αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης θρομβωτικών επιπλοκών.

Η πρόωρη διακοπή οποιουδήποτε από του στόματος αντιπηκτικού, συμπεριλαμβανομένου του dabigatran etexilate, ελλείψει κατάλληλης εναλλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας, αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης. Αν λαμβάνουν dabigatran etexilate τερματιστεί για οποιονδήποτε λόγο, εκτός από παθολογική αιμορραγία ή μια πλήρη διάρκεια της θεραπείας θα πρέπει να εξετάσει τη χρήση άλλων αντιπηκτικών dabigatran etexilate ανανεώσει την υποδοχή, το συντομότερο δυνατό από ιατρικής άποψης.

Κίνδυνος αιμορραγίας

Η χρήση του dabigatran etexilate, καθώς και άλλων αντιπηκτικών, συνιστάται με προσοχή σε καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dabigatran etexilate μπορεί να εμφανιστεί αιμορραγία με διαφορετικό εντοπισμό. Η μείωση της συγκέντρωσης της Hb και / ή του αιματοκρίτη στο αίμα, συνοδευόμενη από μείωση της αρτηριακής πίεσης, είναι η βάση για την εύρεση της αιτίας της αιμορραγίας.

Η αγωγή της dabigatran με το etexilate δεν απαιτεί έλεγχο της αντιπηκτικής δράσης. Η δοκιμή για τον προσδιορισμό του MHO δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, καθώς υπάρχουν ενδείξεις ψευδούς υπερεκτίμησης του επιπέδου του MHO.

Για την ανίχνευση της υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης της dabigatran, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται δοκιμές για τον προσδιορισμό της TB ή της EMU. Σε περίπτωση που αυτές οι δοκιμές δεν είναι διαθέσιμες, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια δοκιμή για τον προσδιορισμό του APTT.

Στη μελέτη RE-LY σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, μια περίσσεια του επιπέδου APTT 2-3 φορές μεγαλύτερη από την κανονική περιοχή πριν από την λήψη της επόμενης δόσης dabigatran etexilate συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Στις φαρμακοκινητικές μελέτες του dabigatran etexilate, έχει αποδειχθεί ότι ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ασθενών) έχουν αυξημένη έκθεση του φαρμάκου. Η χρήση του dabigatran etexilate αντενδείκνυται στην περίπτωση της έντονης νεφρικής δυσλειτουργίας (CI κρεατινίνη 48 ώρες), αντίστοιχα.

Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη πριν από τη διεξαγωγή οποιωνδήποτε διαδικασιών (βλ. «Φαρμακοκινητική»).

Το dabigatran etexilate αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη Cl